D-天冬氨酸氧化酶（DDO）基因编码负责D-天冬酰胺分解代谢的酶，D-天门冬氨酸是一种在哺乳动物大脑中富集的非典型氨基酸，可作为内源性NMDA受体激动剂，而NMDA受体在神经发育障碍中发挥关键作用。*近的研究结果表明D-天冬氨酸代谢异常与精神分裂症之间存在联系。
在此背景下，2022年8月1号，意大利CEINGE现代生物技术研究所Alessandro Usiello
课题组联合那不勒斯弗里德里希二世大学等机构在Translational Psychiatry上发表了题为D-aspartate oxidase gene duplication induces social recognition memory deficit in mice and intellectual disabilities in humans的研究论文，揭示了D-天冬氨酸氧化酶基因调控社会认知记忆障碍的新机制。
课题组首先培育了R26DDO/+小鼠模型，该模型外源性DDO基因组成性过度表达，导致从出生前开始选择性消耗大脑D-天门冬氨酸（D-Asp）含量。高分别率结构性磁共振成像（MRI）结果显示：R26DDO/+小鼠运动皮质和纹状体脑区体积显著减少。**染色结果显示：R26DDO/+小鼠出生当天（P0）BRDU（神经前体细胞标记物）阳性细胞减少，体外培养的神经元过表达DDO后其细胞体积显著减少。这些结果表明外源性DDO基因过表达通过减少小鼠胚胎期神经发生诱发其运动皮质和纹状体发育障碍。
考虑到DDO对NMDAR的激动作用，而NMDAR失调将造成个体神经障碍，课题组由此对R26DDO/+小鼠进行了行为学测试。课题组发现在旷场测试、高架十字迷宫、抓挠测试及大理石掩埋测试等固有表型实验中两组小鼠的表现没有差异；然而，在三箱社交测试**阶段中，R26DDO/+小鼠对陌生鼠和无生命物体房间内的停留时间差值减少，在测试**阶段，R26DDO/+小鼠对陌生鼠和熟悉鼠房间内的停留时间没有差异。这些结果表明：小鼠大脑D-Asp的构成性缺乏造成了其社交新颖性缺陷和社会识别记忆障碍。
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随后，课题组对临床DDO基因异常的病人展开调查，发现病人在2岁时出现自主步态迟缓、运动笨拙和言语迟缓；3岁时，**次神经系统评估显示运动协调困难、不对称、运动刻板印象和语言障碍；10岁时发现其月经失调；17岁以后出现意识模糊，行为不受控制等症状。结合桑格尔测序和高效液相色谱（HPLC）对患者（20岁时）血清中的D-Asp和L-Asp水平的检测结果，课题组发现该患者所表现出的症状与小鼠模型的表型相似。
总的来说，本文通过发现一个在患有智力障碍、思维障碍和asd相关症状的患者中出现DDO基因复制的病例报告，推测出人类的DDO复制可能通过影响早期NMDAR-和mglur5介导的过程来干扰正确的大脑发育。实验表明早期DDO的过表达通过消耗D-Asp来诱导皮质神经发生和皮质-纹状体发育异常，进而可能导致幼年小鼠的社会识别记忆缺陷。这项工作表明，大脑D-Asp代谢的改变将影响哺乳动物神经发育。
文章来源
//doi.org/10.1038/S41398-022-02088-5
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